चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक नामक कैंसर रोधी दवाएं कुछ कैंसर रोगियों में प्रभावी साबित हुई हैं। ये दवाएं शरीर की टी सेल प्रतिक्रिया को दबा देती हैं और ट्यूमर को नष्ट करने के लिए इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं को उत्तेजित करती हैं। कुछ अध्ययनों से पता चला है कि ये दवाएं उन रोगियों में बेहतर काम करती हैं जिनके ट्यूमर में बड़ी मात्रा में उत्परिवर्तित प्रोटीन होते हैं, वैज्ञानिकों का मानना है कि क्योंकि ये प्रोटीन टी कोशिकाओं को हमला करने के लिए बड़ी संख्या में लक्ष्य प्रदान करते हैं। हालाँकि, कम से कम 50% रोगियों के लिए जिनके ट्यूमर में उत्परिवर्तन का बोझ अधिक है, चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक बिल्कुल भी काम नहीं करते हैं।
इस बृहदान्त्र ट्यूमर में, जिसमें उत्परिवर्तन के कारण डीएनए बेमेल मरम्मत की अत्यधिक कमी होती है, टी कोशिकाएं (काले, हरे और लाल लेबल वाली) मुख्य रूप से सहायक ऊतक (गुलाबी क्षेत्र) में जमा होती हैं, और केवल कुछ ही ट्यूमर कोशिकाओं (सहायक ऊतक से घिरे द्वीप) में घुसपैठ करती हैं। छवि स्रोत: शोधकर्ताओं द्वारा प्रदान किया गया
एमआईटी के एक नए अध्ययन से एक संभावित स्पष्टीकरण का पता चलता है। चूहों के एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि ट्यूमर के भीतर उत्परिवर्तन की विविधता को मापना इस बात का अधिक सटीक पूर्वानुमान था कि उत्परिवर्तन की कुल संख्या को मापने की तुलना में उपचार सफल होगा या नहीं।
यदि नैदानिक परीक्षणों में मान्य किया जाता है, तो यह जानकारी डॉक्टरों को बेहतर ढंग से यह निर्धारित करने में मदद कर सकती है कि चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों से किन रोगियों को लाभ होगा।
बायोलॉजी के डेविड कोच प्रोफेसर और एमआईटी के कोच इंस्टीट्यूट फॉर कैंसर रिसर्च के सदस्य टायलर जैक्स ने कहा, "इम्यून चेकपॉइंट थेरेपी, सही परिस्थितियों में बहुत प्रभावी होते हुए भी, सभी कैंसर रोगियों में प्रभावी नहीं होती हैं। यह अध्ययन इन थेरेपी की प्रभावशीलता को निर्धारित करने में कैंसर आनुवंशिक विविधता की भूमिका को स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करता है।"
जैक्स, पीटर वेस्टकॉट, जैक्स लैब में पूर्व एमआईटी पोस्टडॉक और अब कोल्ड स्प्रिंग हार्बर लेबोरेटरी में सहायक प्रोफेसर, और ईएमबीएल यूरोपियन बायोइनफॉरमैटिक्स इंस्टीट्यूट (ईएमबीएल-ईबीआई) के शोध समूह के नेता इसिड्रो कोर्टेस-सिरियानो, पेपर के वरिष्ठ लेखक हैं, जो 14 सितंबर को नेचर जेनेटिक्स जर्नल में प्रकाशित हुआ था।
पारस्परिक विविधता
सभी प्रकार के कैंसर में, ट्यूमर के एक छोटे उपसमूह में उच्च ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ (टीएमबी) कहा जाता है, जिसका अर्थ है कि उनकी प्रत्येक कोशिका में बहुत अधिक संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। इन ट्यूमर के एक उपसमूह में डीएनए मरम्मत दोष होते हैं, सबसे आम तौर पर डीएनए बेमेल मरम्मत।
क्योंकि इन ट्यूमर में बहुत सारे उत्परिवर्तित प्रोटीन होते हैं, उन्हें इम्यूनोथेरेपी उपचार के लिए आदर्श उम्मीदवार माना जाता है क्योंकि वे टी कोशिकाओं को हमला करने के लिए बड़ी संख्या में संभावित लक्ष्य प्रदान करते हैं। पिछले कुछ वर्षों में, एफडीए ने पेम्ब्रोलिज़ुमैब नामक एक चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक को मंजूरी दे दी है, जो उच्च टीएमबी वाले कई ट्यूमर के इलाज के लिए पीडी -1 नामक प्रोटीन को अवरुद्ध करके टी कोशिकाओं को सक्रिय करता है।
हालाँकि, इस दवा से इलाज किए गए रोगियों के बाद के अध्ययनों से पता चला कि उनमें से आधे से अधिक ने खराब प्रतिक्रिया दी या केवल क्षणिक प्रतिक्रिया दिखाई, इसके बावजूद कि उनके ट्यूमर में उच्च उत्परिवर्तन भार था। एमआईटी टीम ने ऐसे माउस मॉडल डिज़ाइन किए जो उच्च उत्परिवर्तन भार वाले ट्यूमर के विकास की बारीकी से नकल करते हैं ताकि यह पता लगाया जा सके कि कुछ मरीज़ दूसरों की तुलना में बेहतर प्रतिक्रिया क्यों देते हैं।
इन माउस मॉडल में आनुवंशिक उत्परिवर्तन होते हैं जो कोलन और फेफड़ों के कैंसर के विकास को प्रेरित करते हैं, साथ ही एक उत्परिवर्तन भी होता है जो इन ट्यूमर के विकसित होने पर डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली को बंद कर देता है। इससे ट्यूमर में कई अतिरिक्त उत्परिवर्तन विकसित हो जाते हैं। जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों का चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों के साथ इलाज किया, तो उन्हें यह देखकर आश्चर्य हुआ कि किसी भी चूहे ने उपचार के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया नहीं दी।
वेस्टकॉट ने कहा, "हमने सत्यापित किया कि हम डीएनए मरम्मत मार्गों को बहुत प्रभावी ढंग से निष्क्रिय कर रहे थे, जिसके परिणामस्वरूप बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन हुए।" "ये ट्यूमर बिल्कुल मानव कैंसर की तरह दिखते थे, लेकिन वे टी कोशिकाओं द्वारा अधिक घुसपैठ नहीं करते थे और इम्यूनोथेरेपी पर प्रतिक्रिया नहीं करते थे।"
इंट्राटुमोरल विषमता
शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रतिक्रिया की कमी इंट्राटुमोरल हेटेरोजेनिटी नामक घटना के कारण प्रतीत होती है। इसका मतलब यह है कि जबकि ट्यूमर में कई उत्परिवर्तन होते हैं, ट्यूमर की प्रत्येक कोशिका में ऐसे उत्परिवर्तन होते हैं जो अधिकांश अन्य कोशिकाओं से भिन्न होते हैं। इसलिए, प्रत्येक कैंसर उत्परिवर्तन "सबक्लोनल" होता है, अर्थात कोशिकाओं की एक छोटी संख्या में व्यक्त होता है। (क्लोनल "उत्परिवर्तन" का अर्थ सभी कोशिकाओं में व्यक्त होता है)।
आगे के प्रयोगों में, शोधकर्ताओं ने उन स्थितियों का पता लगाया जो चूहों में फेफड़ों के ट्यूमर की विविधता को बदल देती हैं। उन्होंने पाया कि चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक क्लोनल म्यूटेशन वाले ट्यूमर में अत्यधिक प्रभावी थे। हालाँकि, जब उन्होंने विभिन्न उत्परिवर्तन के साथ ट्यूमर कोशिकाओं को मिलाकर विविधता बढ़ाई, तो उन्होंने पाया कि उपचार कम प्रभावी हो गया।
"यह हमें दिखाता है कि इंट्राटूमोरल विविधता वास्तव में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में हस्तक्षेप करती है, और यह केवल क्लोनल ट्यूमर में है कि आपको वास्तव में एक मजबूत प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी प्रतिक्रिया मिलती है," वेस्टकॉट ने कहा।
सक्रिय करने में विफल
शोधकर्ताओं ने कहा कि कमजोर टी-सेल प्रतिक्रिया इसलिए होती है क्योंकि टी कोशिकाएं सक्रिय होने के लिए पर्याप्त विशिष्ट कैंसर प्रोटीन या एंटीजन नहीं देख पाती हैं। जब शोधकर्ताओं ने चूहों में सबक्लोनल-स्तर के प्रोटीन वाले ट्यूमर प्रत्यारोपित किए, तो प्रोटीन अक्सर मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त करते थे, लेकिन टी कोशिकाएं ट्यूमर पर हमला करने के लिए पर्याप्त मजबूत बनने में विफल रहीं।
वेस्टकॉट ने कहा, "आपके पास ये अत्यधिक इम्युनोजेनिक ट्यूमर कोशिकाएं हो सकती हैं, जिनके परिणामस्वरूप गहन टी सेल प्रतिक्रिया होती है, लेकिन इस कम क्लोनल स्तर पर वे पूरी तरह से अदृश्य हो जाते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली उन्हें पहचान नहीं पाती है।" "टी कोशिकाएं पर्याप्त मात्रा में एंटीजन को नहीं पहचान पाती हैं, इसलिए वे ट्यूमर कोशिकाओं को मारने की क्षमता हासिल करने के लिए पर्याप्त रूप से तैयार नहीं होती हैं।"
यह देखने के लिए कि क्या इन निष्कर्षों को मानव रोगियों के लिए सामान्यीकृत किया जा सकता है, शोधकर्ताओं ने कोलोरेक्टल या गैस्ट्रिक कैंसर वाले रोगियों में दो छोटे नैदानिक परीक्षणों के डेटा का विश्लेषण किया, जिनका चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों के साथ इलाज किया गया था। रोगियों के ट्यूमर के क्रम का विश्लेषण करने के बाद, उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर अधिक समान थे, उन्होंने उपचार के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया दी।
निष्कर्ष और ज्ञानोदय
कोर्टेस-सिरियानो ने कहा, "कैंसर के बारे में हमारी समझ में सुधार जारी है, जिससे रोगियों के लिए बेहतर परिणाम सामने आ रहे हैं।" "उन्नत अनुसंधान और नैदानिक अध्ययनों के लिए धन्यवाद, कैंसर निदान के बाद जीवित रहने की दर में पिछले 20 वर्षों में काफी सुधार हुआ है। हम जानते हैं कि प्रत्येक रोगी का कैंसर अलग होता है और एक अनुरूप दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है। वैयक्तिकृत चिकित्सा को नए शोध को ध्यान में रखना चाहिए जो हमें यह समझने में मदद कर रहा है कि कैंसर उपचार कुछ रोगियों के लिए क्यों काम करते हैं लेकिन सभी के लिए नहीं।"
शोधकर्ताओं का कहना है कि निष्कर्षों से यह भी पता चलता है कि टी कोशिकाओं को लक्षित करने वाले अधिक उत्परिवर्तन पैदा करने की उम्मीद में डीएनए बेमेल मरम्मत मार्गों को अवरुद्ध करने वाली दवाओं के साथ रोगियों का इलाज करने से मदद नहीं मिल सकती है, और इसके बजाय यह हानिकारक हो सकता है। इनमें से एक दवा फिलहाल क्लिनिकल परीक्षण में है।
"यदि आप मौजूदा कैंसर को बदलने की कोशिश करते हैं जिसमें प्राथमिक स्थल पर पहले से ही कई कैंसर कोशिकाएं हैं और अन्य जो पूरे शरीर में फैल सकती हैं, तो आप कैंसर जीनोम का एक सुपर विषम संग्रह बनाते हैं। हमारे परिणाम बताते हैं कि उच्च इंट्राटुमोरल विविधता के कारण, टी सेल प्रतिक्रियाएं अव्यवस्थित हैं और प्रतिरक्षा जांच बिंदु चिकित्सा के प्रति पूरी तरह से अनुत्तरदायी हैं।"