इकोले पॉलीटेक्निक फेडेरेल डी लॉज़ेन (ईपीएफएल) के एक अभूतपूर्व अध्ययन ने मौखिक रूप से उपलब्ध चक्रीय पेप्टाइड्स विकसित किया है, जिससे विभिन्न बीमारियों, विशेष रूप से कैंसर के इलाज के लिए दवाओं के विकास की नई संभावनाएं खुल गई हैं। दशकों से, विभिन्न बीमारियों के इलाज के लिए महत्वपूर्ण बड़ी संख्या में प्रोटीन का मौखिक दवाओं से इलाज करना मुश्किल बना हुआ है। पारंपरिक छोटे अणु दवाओं को अक्सर सपाट सतहों वाले प्रोटीन से जुड़ने में कठिनाई होती है या विशिष्ट प्रोटीन होमोलॉग के लिए विशिष्टता की आवश्यकता होती है। आमतौर पर, इन प्रोटीनों को लक्षित करने में सक्षम बड़े बायोलॉजिक्स को इंजेक्शन की आवश्यकता होती है, जो रोगी की सुविधा और पहुंच को सीमित करता है।
नेचर केमिकल बायोलॉजी जर्नल में प्रकाशित एक नए अध्ययन में, इकोले पॉलिटेक्निक फेडरेल डी लॉज़ेन (ईपीएफएल) में प्रोफेसर क्रिश्चियन हेनिस की प्रयोगशाला के वैज्ञानिकों ने दवा विकास के क्षेत्र में एक महत्वपूर्ण उपलब्धि हासिल की है। उनका शोध मौखिक दवाओं के एक नए वर्ग का द्वार खोलता है और फार्मास्युटिकल उद्योग के लिए लंबे समय से चली आ रही समस्या का समाधान करता है।
हाइन्स ने कहा, "ऐसी कई बीमारियां हैं जिनके लक्ष्य की पहचान की गई है, लेकिन ऐसी दवाएं जो उन्हें बांधती हैं और लक्ष्य पर हमला करती हैं, विकसित नहीं की गई हैं।" "इनमें से अधिकांश कैंसर के प्रकार हैं, और इन कैंसरों में कई लक्ष्य प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन हैं जो ट्यूमर के विकास के लिए महत्वपूर्ण हैं लेकिन इन्हें रोका नहीं जा सकता है।"
अध्ययन चक्रीय पेप्टाइड्स, बहुक्रियाशील अणुओं पर केंद्रित है जो चुनौतीपूर्ण रोग लक्ष्यों के लिए अपनी उच्च आत्मीयता और विशिष्टता के लिए जाने जाते हैं। इस बीच, चक्रीय पेप्टाइड्स को मौखिक दवाओं में विकसित करना मुश्किल साबित हुआ है क्योंकि वे तेजी से पच जाते हैं या जठरांत्र संबंधी मार्ग द्वारा खराब अवशोषित होते हैं।
हेनी ने कहा, "दवा के विकास के लिए चक्रीय पेप्टाइड्स बहुत रुचि रखते हैं क्योंकि ये अणु कठिन लक्ष्यों से जुड़ सकते हैं, जिसके लिए स्थापित तरीकों का उपयोग करके दवाएं बनाना चुनौतीपूर्ण है।" "लेकिन चक्रीय पेप्टाइड्स को आमतौर पर गोलियों के रूप में मौखिक रूप से नहीं लिया जा सकता है, जो उनके अनुप्रयोगों को बहुत सीमित कर देता है।"
चक्रीकरण सफलता
शोध दल ने थ्रोम्बिन को लक्षित किया, जो रक्त के थक्के बनने की प्रक्रिया में अपनी केंद्रीय भूमिका के कारण एक महत्वपूर्ण रोग लक्ष्य है; स्ट्रोक और दिल के दौरे जैसी थ्रोम्बोटिक बीमारियों को रोकने और उनका इलाज करने के लिए थ्रोम्बिन को विनियमित करना महत्वपूर्ण है।
चक्रीय पेप्टाइड्स उत्पन्न करने के लिए जो थ्रोम्बिन को लक्षित करने के लिए पर्याप्त स्थिर हैं, वैज्ञानिकों ने थायोथर लिंकेज के साथ चक्रीय पेप्टाइड्स की एक बड़ी लाइब्रेरी को संश्लेषित करने के लिए दो-चरणीय संयोजन संश्लेषण रणनीति विकसित की है जो मौखिक रूप से प्रशासित होने पर चक्रीय पेप्टाइड्स की चयापचय स्थिरता में सुधार करती है।
हाइन्स ने कहा, "हमने अब चक्रीय पेप्टाइड्स सफलतापूर्वक उत्पन्न कर लिया है जो हमारी पसंद के रोग लक्ष्य से जुड़ते हैं और इसे मौखिक रूप से भी प्रशासित किया जा सकता है।" "ऐसा करने के लिए, हमने नैनोस्केल पर यादृच्छिक अनुक्रमों के साथ हजारों छोटे चक्रीय पेप्टाइड्स को रासायनिक रूप से संश्लेषित करने और उच्च-थ्रूपुट प्रक्रिया में उनका पता लगाने के लिए एक नई विधि विकसित की।"
दो कदम और एक बर्तन
नई विधि की प्रक्रिया में दो चरण शामिल होते हैं जो एक ही प्रतिक्रिया पोत में होते हैं, जिसे रसायनज्ञ "वन-पॉट" कहते हैं।
पहला कदम एक रैखिक पेप्टाइड को संश्लेषित करना है और फिर एक चक्रीय संरचना बनाने के लिए एक रासायनिक प्रक्रिया से गुजरना है, जिसे तकनीकी शब्दों में "चक्रीकरण" कहा जाता है। इसके लिए "एम्फीइलेक्ट्रोफिलिक लिंकर्स" के उपयोग की आवश्यकता होती है - ऐसे यौगिक जिनका उपयोग दो आणविक समूहों को एक साथ जोड़ने के लिए किया जाता है - ताकि स्थिर थायोथर बांड बनाया जा सके।
दूसरे चरण में, चक्रित पेप्टाइड एसाइलेशन से गुजरता है, एक प्रक्रिया जिसमें एक कार्बोक्जिलिक एसिड पेप्टाइड से जुड़ा होता है, जो पेप्टाइड की आणविक संरचना को और समृद्ध करता है।
यह तकनीक मध्यवर्ती शुद्धिकरण चरणों को समाप्त करती है और एक विशिष्ट रोग लक्ष्य के लिए उच्च आत्मीयता वाले उम्मीदवार पेप्टाइड्स की पहचान करने के लिए हजारों पेप्टाइड्स के संश्लेषण और स्क्रीनिंग को जोड़कर सीधे संश्लेषण प्लेट पर उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग को सक्षम करती है - इस मामले में, थ्रोम्बिन।
इस दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए, परियोजना का नेतृत्व करने वाले पीएचडी छात्र मैनुअल मर्ज़ ने लगभग 650 डाल्टन (डीए) के औसत आणविक द्रव्यमान के साथ 8,448 चक्रीय पेप्टाइड्स की एक व्यापक लाइब्रेरी तैयार की, जो मौखिक छोटे अणु दवाओं के लिए अनुशंसित अधिकतम 500 डाल्टन से थोड़ा ऊपर है।
ये चक्रीय पेप्टाइड्स थ्रोम्बिन के प्रति उच्च आकर्षण भी दर्शाते हैं।
जब चूहों पर परीक्षण किया गया, तो पेप्टाइड की मौखिक जैवउपलब्धता 18% तक थी, जिसका अर्थ है कि जब चक्रीय पेप्टाइड दवा मौखिक रूप से ली गई, तो 18% दवा सफलतापूर्वक रक्तप्रवाह में प्रवेश कर गई और चिकित्सीय प्रभाव पैदा किया। यह ध्यान में रखते हुए कि मौखिक चक्रीय पेप्टाइड दवाओं की जैव उपलब्धता आमतौर पर 2% से कम है, जैव उपलब्धता को 18% तक बढ़ाना पेप्टाइड दवाओं सहित जैविक दवाओं के लिए एक बड़ी प्रगति है।
लक्ष्य बनाना
चक्रीय पेप्टाइड को मौखिक रूप से उपलब्ध कराकर, टीम ने कई प्रकार की बीमारियों के इलाज की संभावना खोल दी है जिनका इलाज पारंपरिक मौखिक दवाओं से करना मुश्किल है। इस दृष्टिकोण की बहुमुखी प्रतिभा का मतलब है कि इसे विभिन्न प्रकार के प्रोटीनों को लक्षित करने के लिए तैयार किया जा सकता है, जिससे संभावित रूप से वर्तमान में अपूरित चिकित्सा आवश्यकता वाले क्षेत्रों में सफलता मिल सकती है।
मैनुअल-मर्ज़ ने कहा, "इस दृष्टिकोण को अधिक चुनौतीपूर्ण रोग लक्ष्यों, जैसे कि प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, पर लागू करने के लिए बड़े पुस्तकालयों के संश्लेषण और अध्ययन की आवश्यकता हो सकती है। स्वचालित दृष्टिकोण में अधिक चरणों के साथ, 1 मिलियन से अधिक अणुओं वाले पुस्तकालय पहुंच के भीतर प्रतीत होते हैं।"
परियोजना के अगले चरणों में, शोधकर्ता कई इंट्रासेल्युलर प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को लक्षित करेंगे, जिसके लिए शास्त्रीय छोटे अणुओं के आधार पर अवरोधक विकसित करना मुश्किल है। उनका मानना है कि इनमें से कम से कम कुछ लक्ष्यों के लिए मौखिक चक्रीय पेप्टाइड विकसित किए जा सकते हैं।
संकलित स्रोत: ScitechDaily